Nature：镍金属自由基催化乙烯基环丙烷的可逆cis/trans-异构化
有机化学
作者：X-MOL
2024-07-08
尽管自由基反应在有机合成领域得到了广泛应用（图1a），但是基于金属自由基活性的合成应用却相对较少，特别是在均相催化方面。在整个催化循环中，金属自由基催化是通过开壳金属配合物和中间体进行的，例如：Cu(I)、Ti(III)、卟啉型Co(II)或Fe(III)配合物的自由基接力催化是通过共价键将自由基部分从金属转移到有机化合物（图1b）。另一方面，乙烯基环丙烷不仅是环加成或重排反应的有价值合成前体，也是天然产物和生物活性分子的关键结构单元，例如：抗病毒药物Simprevir（抗丙型肝炎）或Danoprevir（抗COVID-19）。通常情况下，乙烯基环丙烷的几何结构（即cis与trans）会影响其整体功能，因此化学家发展了多种立体选择性方法来制备乙烯基环丙烷，但是这些方法均基于底物特异性或通过多步骤合成，要想实现1,2-二取代乙烯基环丙烷的制备仍极具挑战性。尽管通过非选择性合成乙烯基环丙烷衍生物的cis/trans-混合物，然后将其异构化为单一异构体也是一种可行的策略，但是trans-二乙烯基环丙烷更稳定，cis-异构体易发生重排，因此将更稳定的trans-二乙烯基环丙烷异构化为cis-异构体需要高温（约200 ℃）并且会外消旋化（图1d）。另外，热化学或光化学诱导的均裂、氧化或还原也可以实现取代环丙烷的cis→trans异构化，但是trans-异构体的对映纯度较低。
2019年，德国亚琛工业大学的Franziska Schoenebeck教授课题组发现N-杂环卡宾（IPr）衍生的Ni(I)二聚体1与双键相互作用后，会引发Ni-Ni键均裂并形成与烯烃键合的Ni(I)-金属自由基络合物，从而实现了烯烃的异构化（Science, 2019, 363, 391-396，点击阅读详细）。在此基础上，他们利用Ni(I)金属自由基的独特反应性，在手性翻转的情况下实现了乙烯基环丙烷的可逆cis/trans-异构化而非开环反应（图1c），并且反应速率很快（室温下<5 min）。此外，该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且还能实现二乙烯基环丙烷的trans-cis异构化/Cope型重排串联反应并合成相应的七元环、稠合双环以及螺环产物，而先前的方法往往需要高温等苛刻条件且立体化学无法保持。相关成果于近日发表在Nature 上。
图1. 乙烯基环丙烷的反应模型。图片来源：Nature
首先，作者选择Ni(I)二聚体1与4-甲氧基苯基取代的乙烯基环丙烷2为模板底物对反应条件进行优化，结果显示在室温下仅需1 mol%催化剂便可在5 min内将cis-环丙烷2完全转化为相应的trans-异构体（产率：98%、trans:cis=90:10）。为了研究异构化立体选择性保持的潜力，作者制备了 (R,R)-cis-2（>99.9% e.e.）并将其置于异构化条件下（图2a），室温反应5 min后便能以88%的产率和98.8% e.e.值获得相应的 (R,S)-trans-2，并且在异构化过程中离乙烯基取代基较远的碳原子被选择性地翻转。其次，作者通过密度泛函理论（DFT）计算来探究反应机理（图2c）。由于二聚体1中Ni-Ni键相对较弱，因此很容易发生Ni(I)单体的均裂并与乙烯基环丙烷cis-4进行π-配位获得中间体Int 1，其自由基仅存在于[Ni(I)Cl(IPr)]上（88%的自由基位于Ni(I)的dxy轨道上）。随后，Int 1经过渡态TS1（ΔG‡=15.8 kcal mol-1）断裂环丙烷C-C键并获得开环中间体Int 2，经过渡态TS2（ΔG‡=2.2 kcal mol-1）进行旋转并得到中间体Int 3，其经过渡态TS3（ΔG‡=8.3 kcal mol-1）进行关环反应并获得trans-中间体Int 4，最后与cis-4进行配体交换便可获得所需产物trans-4以及Int 1。值得一提的是，中间体Int 2中只有碳（b）是可以旋转的，碳（a）的构型通过形成Ni(II)-π-烯丙基络合物而被锁定。另外，计算研究表明Ni(I)键合的cis-和trans-乙烯基环丙烷在能量上仅有微小差异，这说明异构化过程是完全可逆的，并且平衡最终通过Ni(I)的配位/去配位作用变化，从而达到底物本身固有的cis/trans倾向。为了进一步证实该过程的金属自由基性质，作者合成了吡啶配位的(IPr)Ni(I)单体3，并将cis-2置于5 mol% 3和二噁烷中于室温反应60 min，以89%的产率获得相应的trans-2（图2b），而且向Ni(I)二聚体1中加入cis-2后电子顺磁共振（EPR）光谱显示出金属自由基的明显信号特征，这与DFT计算相一致。
图2. 机理研究。图片来源：Nature
在最优条件下，作者探索了乙烯基环丙烷的底物范围（图3a），结果显示多种芳基（2、4-7）、杂芳基（8、9）、酮羰基（10-12）、酯基（13-15、16、18、19）、羧酸（17）、酰胺（21-22）、Weinreb酰胺（23）、甲锗烷基（24）、BMIDA（25）和Bpin（26）取代的乙烯基环丙烷均能实现这一转化，以良好至优异的产率和trans:cis选择性获得相应的trans-异构体，特别是产物16可以在无溶剂的条件下进行克级规模制备（产率：93%、trans:cis=92:8）。其次，乙烯基上也能耐受多种官能团（19、28-36），并以优异的产率和选择性获得相应的trans-异构体，尽管有些底物需要延长反应时间、升高反应温度（图3b）。最后，作者还进行了迭代热力学拆分，具体而言：Weinreb酰胺23的50:50 cis/trans混合物在Ni(I)催化剂的作用下反应1 h后得到了91:9 trans/cis混合物，其中81%的trans-产物易通过柱色谱进行分离，而剩余的混合物再次进行另一轮Ni(I)催化异构化。在经过三次热力学拆分后，以97%的产率和> 99:1的非对映选择性获得产物trans-23（图3c）。类似地，对映纯三取代乙烯基环丙烷(1R,2S)-37（抗病毒药物Simprevir和Danoprevir的关键砌块）经三轮Ni(I)催化异构化和trans-产物分离后，以91%的产率、99:1 d.r.值和>99% e.e.值获得单一的非对映异构体——(1S,2S)-38。
图3. 底物拓展。图片来源：Nature
最后，作者研究了二乙烯基环丙烷的trans-cis异构化，并且形成的cis-1,2-二乙烯基环丙烷会进行立体特异性Cope型重排以产生对映纯产物。如图4a所示，作者对映选择性地合成了海藻类天然产物(−)-dictyopterene A（39，88% e.e.），再在Ni(I)二聚体1（5 mol%）的作用下于45℃反应24 h，以84%的产率和86% e.e.值获得相应的七元环 (+)-dictyopterene C′（40），并且异构化是在取代乙烯基的立体中心进行翻转，同时作者观察到未取代乙烯基环丙烷与Ni(I)缔合的反应性更高。类似地，苯基取代的类似物41和烯醇硅醚43也能在Ni(I)催化下转化为相应的七元环产物42和45，而先前报道的无镍热过程需要在230 ℃下进行。事实上，目前已报道的对映纯trans-39需要在165 ℃加热48 h才能进行异构化/Cope重排并且立体化学损失（图4b），以10% e.e.值获得相应的七元环产物ent-40。值得一提的是，作者还利用金属自由基催化策略成功地合成了稠合双环产物（46-50，图4c）和螺环产物（52、53、55，图4d），其中烯醇硅醚产物（53、55）在脱保护后转化为相应的螺环酮（54、56）。
图4. 串联trans-至cis-异构化/Cope 重排。图片来源：Nature
总结
Schoenebeck教授团队开发了一种通过π-配位非共价相互作用引发的金属自由基催化模式，进而导致反应性与有机自由基反应性完全相反，并在手性反转的情况下实现了乙烯基环丙烷的可逆cis/trans-异构化。此外，该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且还能实现二乙烯基环丙烷的trans-cis异构化/Cope型重排反应，进而合成相应的七元环、稠合双环以及螺环产物，而先前的方法往往需要高温等苛刻条件且立体化学无法保持。
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Dynamic stereomutation of vinylcyclopropanes with metalloradicals
Marvin Mendel, Teresa M. Karl, Jegor Hamm, Sherif J. Kaldas, Theresa Sperger, Bhaskar Mondal, Franziska Schoenebeck
Nature, 2024, 631, 80–86, DOI: 10.1038/s41586-024-07555-1
（本文由吡哆醛供稿）